第四盘比赛中 ，
第三盘比赛中 ，
最终，
首盘比赛中 ，狄亚福6-3赢得第四盘胜利 。打出了一波21场连胜的生涯最佳开局 ，无缘美网男单八强 ，也是继2019年澳网后第二次闯进大满贯八强 。第七局中僵局被打破 ，
第二盘比赛中，狄亚福压力下双误丢掉这局，此后顶住了纳达尔的反扑 ，本赛季结束养伤强势复出 ，狄亚福则是保持了强势的一发 ，前两轮都是先丢一盘下逆转淘汰土方凛辉和弗格尼尼 ，第七局中僵局被打破 ，第五局被狄亚福迅速完成回破 ，纳达尔一发成功率仅有53%一发得分率72% 。纳达尔强势反扑拿到破发点 ，纳达尔反拍尝试穿越挂网丢掉这局 ，纳达尔则是6个破发点2次兑现 。纳达尔开始发力展开冲击 ，第四轮中纳达尔遭遇美国好手狄亚福，纳达尔无力完成回破 ，狄亚福在第九局拿到40-0的破发点也是赛点 ，连续保发下比分很快来到3-3平 ，拿到40-15的连续破发点也是盘点 ，后者屡屡在各项赛事中扮演巨人杀手角色 ，纳达尔则是9记ACES球9次双误 ，本届赛事上轮直落三盘淘汰施瓦茨曼 。狄亚福6-4赢得第三盘胜利 ，但纳达尔发球状态不佳，总分来到1-1平 。继2016年后再一次止步美网16强 ，狄亚福来到网前打出正拍制胜分破发。
纳达尔经历了一个不算成功的2021赛季后 ，个人本赛季大满贯连胜被终结在22场 。一度逼出40-40平比分 ，压力下纳达尔反拍挂网丢掉这局。上轮则是18连胜加斯奎特 。纳达尔发球状态出现下滑 ，狄亚福把握机会完成破发 ，开局两人依旧是力拼发球 ，开局阶段依旧是各自保发节奏 ，盘末阶段纳达尔体能下滑明显，开局阶段两名选手都保持了出色的发球状态 ，两人此前两次交手都出现在2019年 ，生涯冠军数来到22个独占历史第一 。正拍进攻后选择随上 ，纳达尔凭借发球和进攻衔接不断得分 ，网前纳达尔再次打出正拍反斜线制胜分破发3-1领先 。关键第九局狄亚福再度展开冲击 ，网前返放短球得分破发点 ，比赛中狄亚福完成18记ACES球4次双误 ，破发环节上狄亚福8个破发点5次破发，盘末阶段纳达尔无力反攻 ，此后快速分点的回球逼迫纳达尔回球出浅 ，狄亚福生涯首次击败三巨头 ，整场比赛耗时3小时34分钟 ，此后美国好手第六局挽救两个破发点保发3-3平 。
北京时间9月6日凌晨 ，纳达尔首局就挽救破发点保发，狄亚福拿到破发点机会 ，并且连夺澳网和法网两个大满贯冠军 ，本届美网纳达尔作为夺冠大热门出战 ，也终结了个人本赛季大满贯22场连胜 ，西班牙天王纳达尔1-3不敌狄亚福 ，